Molecular mechanisms involved in the protective effects of tibolone in astrocytic cells treated with palmitic acid
Datum
2019-06-14Autoren
González Giraldo, YeimyEvaluator
Fonseca Mendoza, DoraVargas Vargas, Rafael
Castellanos Castañeda, Gabriel
Sánchez Mora, Ruth
Felipe Aristizabal, Andrés
Herausgeber
Pontificia Universidad Javeriana
Fakultät
Facultad de Ciencias
Programm
Doctorado en Ciencias Biológicas
Erhaltener Titel
Doctor en Ciencias Biológicas
Typ
Tesis/Trabajo de grado - Monografía - Doctorado
COAR
Tesis de doctoradoTeile diesen Datensatz
Citación
Metadata
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Zusammenfassung
La obesidad se asocia con un aumento de la neuroinflamación crónica e incrementa el riesgo de neurodegeneración. Esto empeora durante el proceso de envejecimiento normal cuando se reducen los niveles de hormonas gonadales endógenas. La tibolona es un esteroide sintético utilizado para la terapia hormonal durante la posmenopausia y tiene efectos estrogénicos, progestogénicos y androgénicos. En estudios clínicos y preclínicos, se ha observado que la tibolona tiene acciones antioxidantes, antiinflamatorias y antidepresivas. Sin embargo, se desconoce su acción sobre células astrocitarias expuestas al ácido palmítico, un ácido graso utilizado para modelar la obesidad in vitro. Esta tesis demuestra que la tibolona previene la muerte celular y protege las células T98G contra el daño mitocondrial y los cambios morfológicos inducidos por el ácido palmítico. El efecto de la tibolona sobre las mitocondrias fue mediado por el receptor de estrógeno β. El análisis de la expresión génica mostró que la tibolona tiene un efecto antiinflamatorio debido a sus acciones para reducir la expresión de los genes IL6, IL1B y miR155-3p. Interesantemente, la tibolona atenuó el aumento de la expresión de los genes involucrados en los mecanismos epigenéticos como la metilación del ADN (DNMT3B) y el complejo telomérico (TERT, TERC) inducidos por el ácido palmítico. Finalmente, se observó que la inhibición de la telomerasa (TERT) redujo la expresión de IL6 en células tratadas con ácido palmítico e interfirió con el efecto protector de la tibolona sobre la muerte celular. Este estudio mostró por primera vez los principales mecanismos moleculares implicados en los efectos de la tibolona en un modelo de obesidad in vitro. Esta tesis contribuye a un nuevo conocimiento sobre la biología molecular y celular de la proteína telomerasa, ya que es el primer trabajo que evalúa el papel del TERT en las acciones de tibolona y ácido palmítico. Estos resultados demuestran que la tibolona tiene efectos beneficiosos sobre las células astrocíticas a nivel celular y molecular, y sugieren que la tibolona podría ser un esteroide neuroactivo con acciones terapéuticas sobre diferentes enfermedades. Sin embargo, estudios futuros en modelos in vivo son necesarios para evaluar la posible aplicación clínica de tibolona en el tratamiento de enfermedades que afectan el sistema nervioso central.
Abstrakt
Obesity is associated with increased chronic neuroinflammation and with an augmented risk for neurodegeneration. This is worsened during the normal aging process when the levels of endogenous gonadal hormones are reduced. Tibolone is a synthetic steroid used for hormone therapy during postmenopausal period and it has estrogenic, progestogenic and androgenic effects. In clinical and preclinical studies, it has been observed that tibolone has antioxidant, anti-inflammatory and anti-depressive actions. However, its actions on astrocyte cells exposed to palmitic acid, a saturated fatty acid used to model obesity in vitro, are unknown. This PhD thesis demonstrates that tibolone prevents cell death and protects T98G cells against mitochondrial damage and morphological changes induced by palmitic acid. Tibolone effect on mitochondria was mediated by estrogen receptor β. The gene expression analysis showed that tibolone has an anti-inflammatory effect because of its actions on reducing the expression of IL6, IL1B and miR155-3p genes. Interestingly, tibolone attenuated the increased expression of genes involved in epigenetic mechanisms, such as DNA methylation (DNMT3B) and telomere-regulating genes (TERT, TERC) induced by palmitic acid. Finally, it was observed that telomerase (TERT) inhibition reduced the IL6 expression in cells treated with palmitic acid and it interfered with the protective effect of tibolone on cell death. This study showed for the first time the main molecular mechanisms involved in tibolone effects in an obesity model in vitro. This thesis contributes with new knowledge about the molecular and cellular biology of the telomerase protein since it is the first work evaluating the role of TERT in tibolone and palmitic acid actions. These results demonstrate that tibolone has beneficial effects on astrocytic cells at the cellular and molecular level and suggest that tibolone might be a neuroactive steroid with therapeutic actions upon different diseases. However, future studies on in vivo models are necessary to evaluate the possible clinical application of tibolone in the treatment of diseases affecting the central nervous system.
Themen
Doctorado en ciencias biológicas - Tesis y disertaciones académicasAstrocitos
Inflamación
Epigenética
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