Identificación del perfil mutacional en los genes BRCA1 y BRCA2 en pacientes con cancer de mama y de ovario familiar en población Afrocolombiana
Fecha
2021-06-30Autor(es)
Vargas Castellanos, ElizabethEvaluador(es)
Perdomo, SandraForero, Maribel
Cruz, Paola
Ossa, Carlos Andres
Rangel Jimenez, Nelsón Enrique
Publicador
Pontificia Universidad Javeriana
Facultad
Facultad de Ciencias
Programa
Doctorado en Ciencias Biológicas
Título obtenido
Doctor en Ciencias Biológicas
Tipo
Tesis/Trabajo de grado - Monografía - Doctorado
COAR
Tesis de doctoradoCompartir este registro
Citación
Documentos PDF
Título en inglés
Identification of the mutational profile in the BRCA1 and BRCA2 genes in patients with breast and familial ovarian cancer in the Afro-Colombian populationResumen
El cáncer de mama es un problema de salud pública a nivel mundial, además de ser
el cáncer más frecuente en población colombiana, con tasas de incidencia y
mortalidad, para el 2020 de 25.7% (15.509 nuevos casos) y de 15.7% (4.411) de
muertes en mujeres por esta enfermedad. Aproximadamente entre 5%-10% de
todos los canceres de mama en mujeres están asociados con susceptibilidad
heredada debido a los dos genes más importantes que son BRCA1 y BRCA2.
La contribución de estos dos genes al cáncer de mama o de ovario hereditario en
población colombiana ha sido evaluada mediante dos estudios preliminares
realizados en población blanca/mestiza. Las diferencias en la frecuencia y el
espectro de las mutaciones en los genes BRCA1/2 muestran una variación
considerable entre los grupos étnicos. Sin embargo, sólo se dispone de datos
limitados sobre la contribución de las mutaciones en los genes BRCA1/2 en el cáncer
de mama/ovario hereditario en población africana y actualmente no hay
información sobre la población afrocolombiana. Por lo tanto, es necesario
investigaciones adicionales sobre los factores genéticos que contribuyen al cáncer
de mama y/o ovario en las familias colombianas de ascendencia africana, lo que
permitirá la detección de mutaciones para guiar la prevención y la terapia,
considerando que Colombia es el segundo país con mayor diversidad étnica en las
Américas, después de Brasil. Por tal motivo, este proyecto de investigación se
constituye en el primer estudio de mutaciones en los genes BRCA1/2 en población
Afrocolombiana, el cual permitirá determinar las bases moleculares del cáncer de
mama y de ovario hereditario para este grupo poblacional.
El análisis de las regiones codificantes de los genes BRCA1/2 en las 60 familias
Afrocolombianas con cáncer de mama y de ovario, se realizó mediante
secuenciación de siguiente generación (NGS) para la identificación de mutaciones
de pequeño rango y amplificación de sondas dependiente de ligandos múltiples para
la identificación de grandes re-arreglos genómicos. En total se identificaron cinco
mutaciones patogénicas de línea germinal, incluida una nueva mutación, que
comprende cuatro en el gen BRCA1 y una en el gen BRCA2. La prevalencia de
mutaciones fue del 3.9% (2/51) en las familias afectadas por el cáncer de mama y
del 33.3% (3/9) en familias afectadas por cáncer de mama y de ovario. El análisis de
haplotipo de dos portadores de la mutación BRCA2_c.2701delC (un paciente con
cáncer de mama afrocolombiano y uno previamente identificado blanco/mestizo
colombiano) sugiere un ancestro común. Nuestros datos mostraron que 2/5 (40%)
mutaciones son compartidas por poblaciones blancas/mestizas colombianas y
afrocolombianas. Estos resultados proponen que estas dos poblaciones están
estrechamente relacionadas. Sin embargo, se observaron variaciones en el espectro
mutacional BRCA1/2 entre subgrupos afrocolombianos de diferentes regiones del
país, lo que sugiere que es necesario desarrollar estrategias específicas de
evaluación de riesgos genéticos entre diferentes grupos étnicos de Colombia.
Abstract
Breast cancer is a global public health problem and is the most frequent cancer in
the Colombian population, with incidence and mortality rates, for 2020 of 25.7%
(15,509 new cases) and 15.7% (4,411) deaths in women from this disease.
Approximately 5-10% of all breast cancers in women are associated with inherited
susceptibility due to the two most important genes that are BRCA1 and BRCA2
(BRCA1/2).
Pathogenic germline mutations in the BRCA1/2 genes contribute to hereditary
breast/ovarian cancer in white/mestizo Colombian women. The differences in the
frequency and spectrum of mutations in BRCA1/2 genes show considerable
variation among ethnic groups. However, only limited data on the contribution of
BRCA1/2 mutations to hereditary breast/ovarian cancer in the African population
are currently available and there is no information on the Afro-Colombian
population. Therefore, more research of the genetic factors contributing to breast
and/or ovarian cancer in Colombian families of African descent is needed, which will
enable the detection of mutations to guide prevention and therapy, considering that
Colombia is the second most ethnically diverse country in the Americas, after Brazil.
For this reason, this research is the first study of mutations in the genes BRCA1/2 in
the Afro-Colombian population, which will determine the molecular bases of
hereditary breast and ovarian cancer for this population group.
Mutation screening of the complete BRCA1/2 genes for small-scale mutations and
large genomic alterations was performed in these families using next-generation
sequencing and multiplex ligation-dependent probe amplification analysis. Five
pathogenic germline mutations, including one novel mutation, were identified,
comprising four in BRCA1 and one in BRCA2. The prevalence of BRCA1/2 mutations
was 3.9% (2/51) in female breast cancer-affected families and 33.3% (3/9) in those
affected by both breast and ovarian cancer. Haplotype analysis of two
BRCA2_c.2701delC carriers (one Afro-Colombian and one previously identified
white/mestizo Colombian breast cancer patient) suggested that the mutation arose
in a common ancestor. Our data showed that 2/5 (40%) mutations are shared by
white/mestizo Colombian and Afro-Colombian populations. This suggests that these
two populations are closely related. Nevertheless, variations in the BRCA1/2
mutational spectrum among Afro-Colombian subgroups from different regions of
the country were observed, suggesting that specific genetic risk assessment
strategies need to be developed in these different ethnic groups from Colombia.
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