Evaluación de los linfocitos infiltrantes tumorales (TILs) de acuerdo al subtipo del cáncer de mama triple negativo y su asociación con el pronóstico de la enfermedad en pacientes colombianas

Abstract

Objetivo: Relacionar el porcentaje y composición del infiltrado inmune del cáncer de mama triple negativo con el subtipo, y el pronóstico de la enfermedad en mujeres colombianas diagnosticadas en el Instituto Nacional de Cancerología y otras instituciones entre los años 2008 y 2016. Métodos: Se analizaron 195 tumores de cáncer de mama triple negativo (TN) de pacientes diagnosticadas entre 2008-2016 en 3 instituciones de salud de Colombia. Los linfocitos infiltrantes tumorales (TILs) estromales (sTILs) se evaluaron siguiendo las recomendaciones del International TILs Working Group 2014, en las láminas con tinción de hematoxilina y eosina de muestras pretratamiento. El número de células positivas para CD4, CD8 y PD-L1 se evaluó mediante técnicas de inmunohistoquímica (IHQ) y captura de imágenes digitales. Se analizo la expresión del receptor de andrógenos (RA) y la citoqueratina 5/6 (CK 5/6) por IHQ para la asignación de subtipos de TN. Se utilizaron pruebas paramétricas y no paramétricas para evaluar las diferencias en las características clínico-patológicas y el subtipo de cáncer de mama TN según los niveles y la composición de sTILs. Las diferencias en la supervivencia global (SG) y la supervivencia libre de enfermedad (SLE) se analizaron mediante curvas de Kaplan-Meier y la prueba de log-rank. Se utilizaron modelos multivariados para analizar la asociación de los sTILs y las poblaciones especificas con la SG, SLE y la respuesta patología completa (pCR). Resultados: Pacientes con altos niveles de sTILs presentaban con mayor frecuencia tumores en estadios tempranos (64.4% en estadios I/II) en comparación con aquellos con niveles bajos de sTILs (35.5%). Además, cuando se compararon pacientes con sTILs altos versus sTILs bajos, un mayor porcentaje de pacientes con sTILs altos no recibieron quimioterapia neoadyuvante (NAC) (alta: 50 % versus baja: 32.7 %, p=0.025) y recibieron cirugías más conservadoras (alta:60% vs. baja:37.9%, p=0.005). Se observaron resultados similares en pacientes con alta infiltración de células CD4/8 positivas. La positividad de PD-L1 fue más frecuentemente observada en pacientes con nacimiento o procedencia de la región andina y con obesidad. No se observaron diferencias estadísticamente significativas en el infiltrado inmune ni expresión de PD-L1 entre los subtipos de cáncer de mama TN. Se observaron tiempos de SG y SLE más prolongados en pacientes con sTILs elevados (p<0.001, p=0.022, respectivamente), así como en pacientes con infiltración elevada de CD4+ (p=0.007, p=0.021, respectivamente) y CD8+ (p=0.008, p=0.017, respectivamente). En el análisis multivariado, los niveles bajos de sTILs se encontraron como un factor pronóstico independiente asociado con un mayor riesgo de muerte (HR: 1.59, intervalo de confianza (IC) 95% 1.01 – 2.48). En cuanto a sTILs como biomarcador predictivo, un mayor porcentaje de pacientes con sTILs altos y células CD4+ altas lograron una respuesta clínica completa a NAC en comparación con los grupos de baja infiltración (sTILs: 28.6% vs 9.3%, p=0.022; CD4: 29% vs 9.4%, p=0.032) y pCR (sTILs: 42.9% vs. 15.8%, p=0.023; para CD4: 43.3% vs. 16.3%, p=0.006) en comparación con pacientes con baja infiltración. Asimismo, se observó una asociación estadísticamente significativa entre sTILs y pCR (OR: Alto sTILs 1.486, 95% IC 1.14 – 2.013). Se observaron resultados similares para la infiltración alta de CD4 y CD8 (OR: 1.262, IC 95 %: 1.061 – 1.536, OR: 1.337 IC 95 %: 1.085 – 1.694, respectivamente). Conclusiones: Nuestros resultados sugieren que los niveles de sTILs, CD4 y CD8 son un potencial marcador pronóstico de SG y un marcador predictivo de pCR en pacientes colombianas con cáncer de mama TN, sin embargo, es necesario continuar explorando la asociación del infiltrado inmune con el subtipo de cáncer de mama TN.