Evaluación del efecto de los fitomedicamentos derivados de Caesalpinia spinosa y Petiveria alliacea en el metabolismo energético en diferentes modelos celulares

TY - GEN T1 - Evaluación del efecto de los fitomedicamentos derivados de Caesalpinia spinosa y Petiveria alliacea en el metabolismo energético en diferentes modelos celulares AU - Arévalo Olaya, Cindy Mayerly Y1 - 2024-09-20 UR - http://hdl.handle.net/10554/68693 PB - Pontificia Universidad Javeriana AB - La reprogramación metabólica es un sello distintivo del cáncer, caracterizada por una preferencia por el uso de glucosa y un incremento en las vías anabólicas, entre otras particularidades, que otorgan a las células cancerosas una capacidad superior para proliferar rápidamente, migrar, evadir la apoptosis y resistir a los fármacos. El metabolismo tumoral está influenciado por una variedad de factores, tanto intrínsecos, como la variabilidad genética, como extrínsecos, asociados al microambiente. Esta influencia da lugar al desarrollo de una diversidad de fenotipos metabólicos dentro de un mismo tumor, lo que contribuye a la heterogeneidad intratumoral. Además, estas variaciones metabólicas están condicionadas por el tipo de tejido en el que se origina el cáncer, resultando en patrones metabólicos específicos y adaptativos, que a su vez generan vulnerabilidades inherentes hacia la dependencia de ciertas vías metabólicas. Un ejemplo particularmente interesante son las leucemias agudas, que presentan una adaptación distintiva en su actividad mitocondrial, diferenciándolas de otros tipos de tumores. Entonces, es razonable suponer que las necesidades metabólicas específicas de las células tumorales pueden ofrecer una serie de blancos terapéuticos y biomarcadores para uso clínico. En este contexto, los fitomedicamentos, derivados de productos naturales, han emergido como terapias coadyuvantes prometedoras, ya que pueden modular el metabolismo tumoral y ejercer otras funciones que resultan perjudiciales para las células. Nuestros antecedentes como grupo de investigación destacan el potencial antitumoral del fitomedicamento P2Et, obtenido de Caesalpinia spinosa, así como del extracto SC y el fitomedicamento Esperanza derivados de Petiveria alliacea, en modelos de cáncer de seno, melanoma y leucemia. Estos compuestos presentan mecanismos de acción distintos relacionados con la modulación del metabolismo tumoral, el P2Et aumenta el calcio intracelular y el estrés del retículo endoplásmico, además de ejercer un efecto antioxidante en la mayoría de los modelos celulares evaluados, a diferencia del SC, que induce muerte celular a través de la regulación negativa del metabolismo glucolítico y afecta la subunidad V de la cadena respiratoria mitocondrial. A pesar de haber evidenciado su impacto en el metabolismo, aún no comprendemos en profundidad cómo estos fitomedicamentos regulan el metabolismo energético, el estado redox o la actividad mitocondrial. También, la influencia de la heterogeneidad metabólica según el subtipo de tumor en la respuesta a estos tratamientos sigue siendo un aspecto poco explorado, así como su efecto en combinación con fármacos convencionales. Entonces, en este trabajo nos propusimos, de forma general, establecer el papel de los fitomedicamentos derivados de Caesalpinia spinosa y Petiveria alliacea en la regulación del metabolismo energético en diferentes modelos celulares y evaluar su potencial uso en la modulación de las alteraciones metabólicas de pacientes con cáncer. Inicialmente, nos centramos en el modelo leucémico, incluyendo tanto líneas celulares como células primarias derivadas de pacientes con leucemia aguda. Evaluamos el P2Et, el SC y el Esperanza como tratamientos citotóxicos y antiproliferativos, y también exploramos el efecto de combinarlos con quimioterapéuticos de uso común. Nuestros resultados revelaron que tanto el P2Et como el SC reducen la viabilidad y proliferación de células linfoides y mieloides, mientras que Esperanza disminuye la proliferación de la línea celular mieloide K562. Nuestros resultados revelaron que tanto el P2Et como el SC reducen la viabilidad y proliferación de células linfoides y mieloides, mientras que Esperanza disminuye la proliferación de la línea celular mieloide K562. No obstante, todas las células leucémicas parecen ser más susceptibles al efecto del SC. Además, nuestros hallazgos demostraron que la combinación de P2Et con doxorrubicina, un agente alquilante, tiene efectos antagónicos en células linfoides. En contraste, la combinación de SC o Esperanza con citarabina, un análogo del nucleósido pirimidina, potencia la actividad antitumoral de la droga. En segundo lugar, nos enfocamos en explorar los mecanismos de acción de los fitomedicamentos en relación con la regulación metabólica, incluyendo el consumo de glucosa, el estado de oxidación intracelular y la función mitocondrial. Además de profundizar en el modelo leucémico, incorporamos dos modelos tumorales adicionales: cáncer de seno y melanoma. Dado que nuestro enfoque se centra en el metabolismo, también consideramos relevante incluir un modelo de infección viral, ya que los virus pueden alterar el metabolismo celular de manera similar a las células tumorales, afectando las mismas vías metabólicas. Encontramos que el extracto SC modifica el consumo de glucosa en células tumorales de modelos de cáncer sólido, pero no en leucemias. Por otro lado, el P2Et actúa como un reductor de la oxidación intracelular en todos los modelos tumorales y en el modelo de infección viral, mientras que el SC muestra un rol dual. De manera destacada, demostramos que el P2Et induce una lesión mitocondrial que puede ser reversible, a diferencia del SC y Esperanza, que pueden causar una lesión mitocondrial grave en células leucémicas mieloides, proponiendo a productos naturales derivados de P. alliacea como potenciales mitocans. Asimismo, observamos una selectividad tumoral, con mínimas alteraciones en las células normales por parte del P2Et y Esperanza. Finalmente, con vistas a la aplicación de fitomedicamentos en la medicina traslacional y su evaluación en futuros ensayos clínicos, establecimos un perfil metabólico en pacientes con leucemia aguda. Este perfil servirá como base para identificar cómo los fitomedicamentos alteran las rutas metabólicas alteradas cuando se combinan con quimioterapia. Nuestros hallazgos revelaron que en pacientes con leucemia aguda, el metabolismo de glicerofosfolípidos, esfingolípidos y aminoácidos como la glutamina y la alanina está alterado. Además, observamos que algunas fosfatidilcolinas se asocian con parámetros de buen pronóstico, mientras que el aumento de ciertos ácidos biliares está relacionado con un mal pronóstico. Nuestros hallazgos destacan que las células leucémicas responden más eficazmente al extracto SC en comparación con el P2Et, y que los productos de P. alliacea modifican el efecto de la citarabina hacia una mayor citotoxicidad. Asimismo, que las variaciones metabólicas entre diferentes tipos de cáncer y la capacidad de los fitomedicamentos para alterar rutas metabólicas específicas subrayan su potencial para mejorar las terapias actuales. Además, el daño mitocondrial inducido por P. alliacea y las alteraciones en lípidos específicos podrían ofrecer nuevas oportunidades para la identificación de biomarcadores y blancos terapéuticos en el tratamiento de la leucemia. 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Además, estas variaciones metabólicas están condicionadas por el tipo de tejido en el que se origina el cáncer, resultando en patrones metabólicos específicos y adaptativos, que a su vez generan vulnerabilidades inherentes hacia la dependencia de ciertas vías metabólicas. Un ejemplo particularmente interesante son las leucemias agudas, que presentan una adaptación distintiva en su actividad mitocondrial, diferenciándolas de otros tipos de tumores. Entonces, es razonable suponer que las necesidades metabólicas específicas de las células tumorales pueden ofrecer una serie de blancos terapéuticos y biomarcadores para uso clínico. En este contexto, los fitomedicamentos, derivados de productos naturales, han emergido como terapias coadyuvantes prometedoras, ya que pueden modular el metabolismo tumoral y ejercer otras funciones que resultan perjudiciales para las células. Nuestros antecedentes como grupo de investigación destacan el potencial antitumoral del fitomedicamento P2Et, obtenido de Caesalpinia spinosa, así como del extracto SC y el fitomedicamento Esperanza derivados de Petiveria alliacea, en modelos de cáncer de seno, melanoma y leucemia. Estos compuestos presentan mecanismos de acción distintos relacionados con la modulación del metabolismo tumoral, el P2Et aumenta el calcio intracelular y el estrés del retículo endoplásmico, además de ejercer un efecto antioxidante en la mayoría de los modelos celulares evaluados, a diferencia del SC, que induce muerte celular a través de la regulación negativa del metabolismo glucolítico y afecta la subunidad V de la cadena respiratoria mitocondrial. A pesar de haber evidenciado su impacto en el metabolismo, aún no comprendemos en profundidad cómo estos fitomedicamentos regulan el metabolismo energético, el estado redox o la actividad mitocondrial. También, la influencia de la heterogeneidad metabólica según el subtipo de tumor en la respuesta a estos tratamientos sigue siendo un aspecto poco explorado, así como su efecto en combinación con fármacos convencionales. Entonces, en este trabajo nos propusimos, de forma general, establecer el papel de los fitomedicamentos derivados de Caesalpinia spinosa y Petiveria alliacea en la regulación del metabolismo energético en diferentes modelos celulares y evaluar su potencial uso en la modulación de las alteraciones metabólicas de pacientes con cáncer. Inicialmente, nos centramos en el modelo leucémico, incluyendo tanto líneas celulares como células primarias derivadas de pacientes con leucemia aguda. Evaluamos el P2Et, el SC y el Esperanza como tratamientos citotóxicos y antiproliferativos, y también exploramos el efecto de combinarlos con quimioterapéuticos de uso común. Nuestros resultados revelaron que tanto el P2Et como el SC reducen la viabilidad y proliferación de células linfoides y mieloides, mientras que Esperanza disminuye la proliferación de la línea celular mieloide K562. Nuestros resultados revelaron que tanto el P2Et como el SC reducen la viabilidad y proliferación de células linfoides y mieloides, mientras que Esperanza disminuye la proliferación de la línea celular mieloide K562. No obstante, todas las células leucémicas parecen ser más susceptibles al efecto del SC. Además, nuestros hallazgos demostraron que la combinación de P2Et con doxorrubicina, un agente alquilante, tiene efectos antagónicos en células linfoides. En contraste, la combinación de SC o Esperanza con citarabina, un análogo del nucleósido pirimidina, potencia la actividad antitumoral de la droga. En segundo lugar, nos enfocamos en explorar los mecanismos de acción de los fitomedicamentos en relación con la regulación metabólica, incluyendo el consumo de glucosa, el estado de oxidación intracelular y la función mitocondrial. Además de profundizar en el modelo leucémico, incorporamos dos modelos tumorales adicionales: cáncer de seno y melanoma. Dado que nuestro enfoque se centra en el metabolismo, también consideramos relevante incluir un modelo de infección viral, ya que los virus pueden alterar el metabolismo celular de manera similar a las células tumorales, afectando las mismas vías metabólicas. Encontramos que el extracto SC modifica el consumo de glucosa en células tumorales de modelos de cáncer sólido, pero no en leucemias. Por otro lado, el P2Et actúa como un reductor de la oxidación intracelular en todos los modelos tumorales y en el modelo de infección viral, mientras que el SC muestra un rol dual. De manera destacada, demostramos que el P2Et induce una lesión mitocondrial que puede ser reversible, a diferencia del SC y Esperanza, que pueden causar una lesión mitocondrial grave en células leucémicas mieloides, proponiendo a productos naturales derivados de P. alliacea como potenciales mitocans. Asimismo, observamos una selectividad tumoral, con mínimas alteraciones en las células normales por parte del P2Et y Esperanza. Finalmente, con vistas a la aplicación de fitomedicamentos en la medicina traslacional y su evaluación en futuros ensayos clínicos, establecimos un perfil metabólico en pacientes con leucemia aguda. Este perfil servirá como base para identificar cómo los fitomedicamentos alteran las rutas metabólicas alteradas cuando se combinan con quimioterapia. Nuestros hallazgos revelaron que en pacientes con leucemia aguda, el metabolismo de glicerofosfolípidos, esfingolípidos y aminoácidos como la glutamina y la alanina está alterado. Además, observamos que algunas fosfatidilcolinas se asocian con parámetros de buen pronóstico, mientras que el aumento de ciertos ácidos biliares está relacionado con un mal pronóstico. Nuestros hallazgos destacan que las células leucémicas responden más eficazmente al extracto SC en comparación con el P2Et, y que los productos de P. alliacea modifican el efecto de la citarabina hacia una mayor citotoxicidad. Asimismo, que las variaciones metabólicas entre diferentes tipos de cáncer y la capacidad de los fitomedicamentos para alterar rutas metabólicas específicas subrayan su potencial para mejorar las terapias actuales. Además, el daño mitocondrial inducido por P. alliacea y las alteraciones en lípidos específicos podrían ofrecer nuevas oportunidades para la identificación de biomarcadores y blancos terapéuticos en el tratamiento de la leucemia.}, url = {http://hdl.handle.net/10554/68693} }RT Generic T1 Evaluación del efecto de los fitomedicamentos derivados de Caesalpinia spinosa y Petiveria alliacea en el metabolismo energético en diferentes modelos celulares A1 Arévalo Olaya, Cindy Mayerly YR 2024-09-20 LK http://hdl.handle.net/10554/68693 PB Pontificia Universidad Javeriana AB La reprogramación metabólica es un sello distintivo del cáncer, caracterizada por una preferencia por el uso de glucosa y un incremento en las vías anabólicas, entre otras particularidades, que otorgan a las células cancerosas una capacidad superior para proliferar rápidamente, migrar, evadir la apoptosis y resistir a los fármacos. El metabolismo tumoral está influenciado por una variedad de factores, tanto intrínsecos, como la variabilidad genética, como extrínsecos, asociados al microambiente. Esta influencia da lugar al desarrollo de una diversidad de fenotipos metabólicos dentro de un mismo tumor, lo que contribuye a la heterogeneidad intratumoral. Además, estas variaciones metabólicas están condicionadas por el tipo de tejido en el que se origina el cáncer, resultando en patrones metabólicos específicos y adaptativos, que a su vez generan vulnerabilidades inherentes hacia la dependencia de ciertas vías metabólicas. Un ejemplo particularmente interesante son las leucemias agudas, que presentan una adaptación distintiva en su actividad mitocondrial, diferenciándolas de otros tipos de tumores. Entonces, es razonable suponer que las necesidades metabólicas específicas de las células tumorales pueden ofrecer una serie de blancos terapéuticos y biomarcadores para uso clínico. En este contexto, los fitomedicamentos, derivados de productos naturales, han emergido como terapias coadyuvantes prometedoras, ya que pueden modular el metabolismo tumoral y ejercer otras funciones que resultan perjudiciales para las células. Nuestros antecedentes como grupo de investigación destacan el potencial antitumoral del fitomedicamento P2Et, obtenido de Caesalpinia spinosa, así como del extracto SC y el fitomedicamento Esperanza derivados de Petiveria alliacea, en modelos de cáncer de seno, melanoma y leucemia. Estos compuestos presentan mecanismos de acción distintos relacionados con la modulación del metabolismo tumoral, el P2Et aumenta el calcio intracelular y el estrés del retículo endoplásmico, además de ejercer un efecto antioxidante en la mayoría de los modelos celulares evaluados, a diferencia del SC, que induce muerte celular a través de la regulación negativa del metabolismo glucolítico y afecta la subunidad V de la cadena respiratoria mitocondrial. A pesar de haber evidenciado su impacto en el metabolismo, aún no comprendemos en profundidad cómo estos fitomedicamentos regulan el metabolismo energético, el estado redox o la actividad mitocondrial. También, la influencia de la heterogeneidad metabólica según el subtipo de tumor en la respuesta a estos tratamientos sigue siendo un aspecto poco explorado, así como su efecto en combinación con fármacos convencionales. Entonces, en este trabajo nos propusimos, de forma general, establecer el papel de los fitomedicamentos derivados de Caesalpinia spinosa y Petiveria alliacea en la regulación del metabolismo energético en diferentes modelos celulares y evaluar su potencial uso en la modulación de las alteraciones metabólicas de pacientes con cáncer. Inicialmente, nos centramos en el modelo leucémico, incluyendo tanto líneas celulares como células primarias derivadas de pacientes con leucemia aguda. Evaluamos el P2Et, el SC y el Esperanza como tratamientos citotóxicos y antiproliferativos, y también exploramos el efecto de combinarlos con quimioterapéuticos de uso común. Nuestros resultados revelaron que tanto el P2Et como el SC reducen la viabilidad y proliferación de células linfoides y mieloides, mientras que Esperanza disminuye la proliferación de la línea celular mieloide K562. Nuestros resultados revelaron que tanto el P2Et como el SC reducen la viabilidad y proliferación de células linfoides y mieloides, mientras que Esperanza disminuye la proliferación de la línea celular mieloide K562. No obstante, todas las células leucémicas parecen ser más susceptibles al efecto del SC. Además, nuestros hallazgos demostraron que la combinación de P2Et con doxorrubicina, un agente alquilante, tiene efectos antagónicos en células linfoides. En contraste, la combinación de SC o Esperanza con citarabina, un análogo del nucleósido pirimidina, potencia la actividad antitumoral de la droga. En segundo lugar, nos enfocamos en explorar los mecanismos de acción de los fitomedicamentos en relación con la regulación metabólica, incluyendo el consumo de glucosa, el estado de oxidación intracelular y la función mitocondrial. Además de profundizar en el modelo leucémico, incorporamos dos modelos tumorales adicionales: cáncer de seno y melanoma. Dado que nuestro enfoque se centra en el metabolismo, también consideramos relevante incluir un modelo de infección viral, ya que los virus pueden alterar el metabolismo celular de manera similar a las células tumorales, afectando las mismas vías metabólicas. Encontramos que el extracto SC modifica el consumo de glucosa en células tumorales de modelos de cáncer sólido, pero no en leucemias. Por otro lado, el P2Et actúa como un reductor de la oxidación intracelular en todos los modelos tumorales y en el modelo de infección viral, mientras que el SC muestra un rol dual. De manera destacada, demostramos que el P2Et induce una lesión mitocondrial que puede ser reversible, a diferencia del SC y Esperanza, que pueden causar una lesión mitocondrial grave en células leucémicas mieloides, proponiendo a productos naturales derivados de P. alliacea como potenciales mitocans. Asimismo, observamos una selectividad tumoral, con mínimas alteraciones en las células normales por parte del P2Et y Esperanza. Finalmente, con vistas a la aplicación de fitomedicamentos en la medicina traslacional y su evaluación en futuros ensayos clínicos, establecimos un perfil metabólico en pacientes con leucemia aguda. Este perfil servirá como base para identificar cómo los fitomedicamentos alteran las rutas metabólicas alteradas cuando se combinan con quimioterapia. Nuestros hallazgos revelaron que en pacientes con leucemia aguda, el metabolismo de glicerofosfolípidos, esfingolípidos y aminoácidos como la glutamina y la alanina está alterado. Además, observamos que algunas fosfatidilcolinas se asocian con parámetros de buen pronóstico, mientras que el aumento de ciertos ácidos biliares está relacionado con un mal pronóstico. Nuestros hallazgos destacan que las células leucémicas responden más eficazmente al extracto SC en comparación con el P2Et, y que los productos de P. alliacea modifican el efecto de la citarabina hacia una mayor citotoxicidad. Asimismo, que las variaciones metabólicas entre diferentes tipos de cáncer y la capacidad de los fitomedicamentos para alterar rutas metabólicas específicas subrayan su potencial para mejorar las terapias actuales. Además, el daño mitocondrial inducido por P. alliacea y las alteraciones en lípidos específicos podrían ofrecer nuevas oportunidades para la identificación de biomarcadores y blancos terapéuticos en el tratamiento de la leucemia. OL Spanish (121) TY - GEN T1 - Evaluación del efecto de los fitomedicamentos derivados de Caesalpinia spinosa y Petiveria alliacea en el metabolismo energético en diferentes modelos celulares AU - Arévalo Olaya, Cindy Mayerly Y1 - 2024-09-20 UR - http://hdl.handle.net/10554/68693 PB - Pontificia Universidad Javeriana AB - La reprogramación metabólica es un sello distintivo del cáncer, caracterizada por una preferencia por el uso de glucosa y un incremento en las vías anabólicas, entre otras particularidades, que otorgan a las células cancerosas una capacidad superior para proliferar rápidamente, migrar, evadir la apoptosis y resistir a los fármacos. El metabolismo tumoral está influenciado por una variedad de factores, tanto intrínsecos, como la variabilidad genética, como extrínsecos, asociados al microambiente. Esta influencia da lugar al desarrollo de una diversidad de fenotipos metabólicos dentro de un mismo tumor, lo que contribuye a la heterogeneidad intratumoral. Además, estas variaciones metabólicas están condicionadas por el tipo de tejido en el que se origina el cáncer, resultando en patrones metabólicos específicos y adaptativos, que a su vez generan vulnerabilidades inherentes hacia la dependencia de ciertas vías metabólicas. Un ejemplo particularmente interesante son las leucemias agudas, que presentan una adaptación distintiva en su actividad mitocondrial, diferenciándolas de otros tipos de tumores. Entonces, es razonable suponer que las necesidades metabólicas específicas de las células tumorales pueden ofrecer una serie de blancos terapéuticos y biomarcadores para uso clínico. En este contexto, los fitomedicamentos, derivados de productos naturales, han emergido como terapias coadyuvantes prometedoras, ya que pueden modular el metabolismo tumoral y ejercer otras funciones que resultan perjudiciales para las células. Nuestros antecedentes como grupo de investigación destacan el potencial antitumoral del fitomedicamento P2Et, obtenido de Caesalpinia spinosa, así como del extracto SC y el fitomedicamento Esperanza derivados de Petiveria alliacea, en modelos de cáncer de seno, melanoma y leucemia. Estos compuestos presentan mecanismos de acción distintos relacionados con la modulación del metabolismo tumoral, el P2Et aumenta el calcio intracelular y el estrés del retículo endoplásmico, además de ejercer un efecto antioxidante en la mayoría de los modelos celulares evaluados, a diferencia del SC, que induce muerte celular a través de la regulación negativa del metabolismo glucolítico y afecta la subunidad V de la cadena respiratoria mitocondrial. A pesar de haber evidenciado su impacto en el metabolismo, aún no comprendemos en profundidad cómo estos fitomedicamentos regulan el metabolismo energético, el estado redox o la actividad mitocondrial. También, la influencia de la heterogeneidad metabólica según el subtipo de tumor en la respuesta a estos tratamientos sigue siendo un aspecto poco explorado, así como su efecto en combinación con fármacos convencionales. Entonces, en este trabajo nos propusimos, de forma general, establecer el papel de los fitomedicamentos derivados de Caesalpinia spinosa y Petiveria alliacea en la regulación del metabolismo energético en diferentes modelos celulares y evaluar su potencial uso en la modulación de las alteraciones metabólicas de pacientes con cáncer. Inicialmente, nos centramos en el modelo leucémico, incluyendo tanto líneas celulares como células primarias derivadas de pacientes con leucemia aguda. Evaluamos el P2Et, el SC y el Esperanza como tratamientos citotóxicos y antiproliferativos, y también exploramos el efecto de combinarlos con quimioterapéuticos de uso común. Nuestros resultados revelaron que tanto el P2Et como el SC reducen la viabilidad y proliferación de células linfoides y mieloides, mientras que Esperanza disminuye la proliferación de la línea celular mieloide K562. Nuestros resultados revelaron que tanto el P2Et como el SC reducen la viabilidad y proliferación de células linfoides y mieloides, mientras que Esperanza disminuye la proliferación de la línea celular mieloide K562. No obstante, todas las células leucémicas parecen ser más susceptibles al efecto del SC. Además, nuestros hallazgos demostraron que la combinación de P2Et con doxorrubicina, un agente alquilante, tiene efectos antagónicos en células linfoides. En contraste, la combinación de SC o Esperanza con citarabina, un análogo del nucleósido pirimidina, potencia la actividad antitumoral de la droga. En segundo lugar, nos enfocamos en explorar los mecanismos de acción de los fitomedicamentos en relación con la regulación metabólica, incluyendo el consumo de glucosa, el estado de oxidación intracelular y la función mitocondrial. Además de profundizar en el modelo leucémico, incorporamos dos modelos tumorales adicionales: cáncer de seno y melanoma. Dado que nuestro enfoque se centra en el metabolismo, también consideramos relevante incluir un modelo de infección viral, ya que los virus pueden alterar el metabolismo celular de manera similar a las células tumorales, afectando las mismas vías metabólicas. Encontramos que el extracto SC modifica el consumo de glucosa en células tumorales de modelos de cáncer sólido, pero no en leucemias. Por otro lado, el P2Et actúa como un reductor de la oxidación intracelular en todos los modelos tumorales y en el modelo de infección viral, mientras que el SC muestra un rol dual. De manera destacada, demostramos que el P2Et induce una lesión mitocondrial que puede ser reversible, a diferencia del SC y Esperanza, que pueden causar una lesión mitocondrial grave en células leucémicas mieloides, proponiendo a productos naturales derivados de P. alliacea como potenciales mitocans. Asimismo, observamos una selectividad tumoral, con mínimas alteraciones en las células normales por parte del P2Et y Esperanza. Finalmente, con vistas a la aplicación de fitomedicamentos en la medicina traslacional y su evaluación en futuros ensayos clínicos, establecimos un perfil metabólico en pacientes con leucemia aguda. Este perfil servirá como base para identificar cómo los fitomedicamentos alteran las rutas metabólicas alteradas cuando se combinan con quimioterapia. Nuestros hallazgos revelaron que en pacientes con leucemia aguda, el metabolismo de glicerofosfolípidos, esfingolípidos y aminoácidos como la glutamina y la alanina está alterado. Además, observamos que algunas fosfatidilcolinas se asocian con parámetros de buen pronóstico, mientras que el aumento de ciertos ácidos biliares está relacionado con un mal pronóstico. Nuestros hallazgos destacan que las células leucémicas responden más eficazmente al extracto SC en comparación con el P2Et, y que los productos de P. alliacea modifican el efecto de la citarabina hacia una mayor citotoxicidad. Asimismo, que las variaciones metabólicas entre diferentes tipos de cáncer y la capacidad de los fitomedicamentos para alterar rutas metabólicas específicas subrayan su potencial para mejorar las terapias actuales. Además, el daño mitocondrial inducido por P. alliacea y las alteraciones en lípidos específicos podrían ofrecer nuevas oportunidades para la identificación de biomarcadores y blancos terapéuticos en el tratamiento de la leucemia. ER -

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Evaluation of the effect of phytomedicines derived from Caesalpinia spinosa and Petiveria alliacea on energy metabolism in different cellular models

Resumen

La reprogramación metabólica es un sello distintivo del cáncer, caracterizada por una preferencia por el uso de glucosa y un incremento en las vías anabólicas, entre otras particularidades, que otorgan a las células cancerosas una capacidad superior para proliferar rápidamente, migrar, evadir la apoptosis y resistir a los fármacos. El metabolismo tumoral está influenciado por una variedad de factores, tanto intrínsecos, como la variabilidad genética, como extrínsecos, asociados al microambiente. Esta influencia da lugar al desarrollo de una diversidad de fenotipos metabólicos dentro de un mismo tumor, lo que contribuye a la heterogeneidad intratumoral. Además, estas variaciones metabólicas están condicionadas por el tipo de tejido en el que se origina el cáncer, resultando en patrones metabólicos específicos y adaptativos, que a su vez generan vulnerabilidades inherentes hacia la dependencia de ciertas vías metabólicas. Un ejemplo particularmente interesante son las leucemias agudas, que presentan una adaptación distintiva en su actividad mitocondrial, diferenciándolas de otros tipos de tumores. Entonces, es razonable suponer que las necesidades metabólicas específicas de las células tumorales pueden ofrecer una serie de blancos terapéuticos y biomarcadores para uso clínico. En este contexto, los fitomedicamentos, derivados de productos naturales, han emergido como terapias coadyuvantes prometedoras, ya que pueden modular el metabolismo tumoral y ejercer otras funciones que resultan perjudiciales para las células. Nuestros antecedentes como grupo de investigación destacan el potencial antitumoral del fitomedicamento P2Et, obtenido de Caesalpinia spinosa, así como del extracto SC y el fitomedicamento Esperanza derivados de Petiveria alliacea, en modelos de cáncer de seno, melanoma y leucemia. Estos compuestos presentan mecanismos de acción distintos relacionados con la modulación del metabolismo tumoral, el P2Et aumenta el calcio intracelular y el estrés del retículo endoplásmico, además de ejercer un efecto antioxidante en la mayoría de los modelos celulares evaluados, a diferencia del SC, que induce muerte celular a través de la regulación negativa del metabolismo glucolítico y afecta la subunidad V de la cadena respiratoria mitocondrial. A pesar de haber evidenciado su impacto en el metabolismo, aún no comprendemos en profundidad cómo estos fitomedicamentos regulan el metabolismo energético, el estado redox o la actividad mitocondrial. También, la influencia de la heterogeneidad metabólica según el subtipo de tumor en la respuesta a estos tratamientos sigue siendo un aspecto poco explorado, así como su efecto en combinación con fármacos convencionales. Entonces, en este trabajo nos propusimos, de forma general, establecer el papel de los fitomedicamentos derivados de Caesalpinia spinosa y Petiveria alliacea en la regulación del metabolismo energético en diferentes modelos celulares y evaluar su potencial uso en la modulación de las alteraciones metabólicas de pacientes con cáncer. Inicialmente, nos centramos en el modelo leucémico, incluyendo tanto líneas celulares como células primarias derivadas de pacientes con leucemia aguda. Evaluamos el P2Et, el SC y el Esperanza como tratamientos citotóxicos y antiproliferativos, y también exploramos el efecto de combinarlos con quimioterapéuticos de uso común. Nuestros resultados revelaron que tanto el P2Et como el SC reducen la viabilidad y proliferación de células linfoides y mieloides, mientras que Esperanza disminuye la proliferación de la línea celular mieloide K562. Nuestros resultados revelaron que tanto el P2Et como el SC reducen la viabilidad y proliferación de células linfoides y mieloides, mientras que Esperanza disminuye la proliferación de la línea celular mieloide K562. No obstante, todas las células leucémicas parecen ser más susceptibles al efecto del SC. Además, nuestros hallazgos demostraron que la combinación de P2Et con doxorrubicina, un agente alquilante, tiene efectos antagónicos en células linfoides. En contraste, la combinación de SC o Esperanza con citarabina, un análogo del nucleósido pirimidina, potencia la actividad antitumoral de la droga. En segundo lugar, nos enfocamos en explorar los mecanismos de acción de los fitomedicamentos en relación con la regulación metabólica, incluyendo el consumo de glucosa, el estado de oxidación intracelular y la función mitocondrial. Además de profundizar en el modelo leucémico, incorporamos dos modelos tumorales adicionales: cáncer de seno y melanoma. Dado que nuestro enfoque se centra en el metabolismo, también consideramos relevante incluir un modelo de infección viral, ya que los virus pueden alterar el metabolismo celular de manera similar a las células tumorales, afectando las mismas vías metabólicas. Encontramos que el extracto SC modifica el consumo de glucosa en células tumorales de modelos de cáncer sólido, pero no en leucemias. Por otro lado, el P2Et actúa como un reductor de la oxidación intracelular en todos los modelos tumorales y en el modelo de infección viral, mientras que el SC muestra un rol dual. De manera destacada, demostramos que el P2Et induce una lesión mitocondrial que puede ser reversible, a diferencia del SC y Esperanza, que pueden causar una lesión mitocondrial grave en células leucémicas mieloides, proponiendo a productos naturales derivados de P. alliacea como potenciales mitocans. Asimismo, observamos una selectividad tumoral, con mínimas alteraciones en las células normales por parte del P2Et y Esperanza. Finalmente, con vistas a la aplicación de fitomedicamentos en la medicina traslacional y su evaluación en futuros ensayos clínicos, establecimos un perfil metabólico en pacientes con leucemia aguda. Este perfil servirá como base para identificar cómo los fitomedicamentos alteran las rutas metabólicas alteradas cuando se combinan con quimioterapia. Nuestros hallazgos revelaron que en pacientes con leucemia aguda, el metabolismo de glicerofosfolípidos, esfingolípidos y aminoácidos como la glutamina y la alanina está alterado. Además, observamos que algunas fosfatidilcolinas se asocian con parámetros de buen pronóstico, mientras que el aumento de ciertos ácidos biliares está relacionado con un mal pronóstico. Nuestros hallazgos destacan que las células leucémicas responden más eficazmente al extracto SC en comparación con el P2Et, y que los productos de P. alliacea modifican el efecto de la citarabina hacia una mayor citotoxicidad. Asimismo, que las variaciones metabólicas entre diferentes tipos de cáncer y la capacidad de los fitomedicamentos para alterar rutas metabólicas específicas subrayan su potencial para mejorar las terapias actuales. Además, el daño mitocondrial inducido por P. alliacea y las alteraciones en lípidos específicos podrían ofrecer nuevas oportunidades para la identificación de biomarcadores y blancos terapéuticos en el tratamiento de la leucemia.

Abstract

Metabolic reprogramming is a hallmark of cancer, characterized by a preference for glucose utilization and an increase in anabolic pathways, among other features, which provide cancer cells with a superior capacity to rapidly proliferate, migrate, evade apoptosis, and resist drugs. Tumor metabolism is influenced by a variety of factors, both intrinsic, such as genetic variability, and extrinsic, associated with the microenvironment. This influence leads to the development of a diversity of metabolic phenotypes within the same tumor, contributing to intratumoral heterogeneity. Additionally, these metabolic variations are conditioned by the type of tissue in which the cancer originates, resulting in specific and adaptive metabolic patterns, which in turn generate inherent vulnerabilities related to the dependence on certain metabolic pathways. A particularly interesting example is acute leukemia, which shows a distinctive adaptation in its mitochondrial activity, differentiating it from other types of tumors. Therefore, it is reasonable to assume that the specific metabolic needs of tumor cells can offer a range of therapeutic targets and biomarkers for clinical use. In this context, phytomedicines derived from natural products have emerged as promising adjuvant therapies, as they can modulate tumor metabolism and exert other functions detrimental to cancer cells. Our background as a research group highlights the antitumor potential of the phytomedicine P2Et, obtained from Caesalpinia spinosa, as well as the SC extract and the phytomedicine Esperanza, derived from Petiveria alliacea, in models of breast cancer, melanoma, and leukemia. These compounds exhibit distinct mechanisms of action related to tumor metabolism modulation. P2Et increases intracellular calcium and endoplasmic reticulum stress, in addition to exerting an antioxidant effect in most of the cellular models evaluated, unlike SC, which induces cell death by downregulating glycolytic metabolism and affecting subunit V of the mitochondrial respiratory chain. Despite having demonstrated their impact on metabolism, we still do not fully understand how these phytomedicines regulate energy metabolism, redox state, or mitochondrial activity. Furthermore, the influence of metabolic heterogeneity according to tumor subtype on the response to these treatments remains an underexplored aspect, as well as their effect in combination with conventional drugs. Therefore, in this study, we aimed, in general terms, to establish the role of phytomedicines derived from Caesalpinia spinosa and Petiveria alliacea in the regulation of energy metabolism in different cellular models and to evaluate their potential use in modulating metabolic alterations in cancer patients. Initially, we focused on the leukemic model, including both cell lines and primary cells derived from patients with acute leukemia. We evaluated P2Et, SC, and Esperanza as cytotoxic and antiproliferative treatments and also explored the effect of combining them with commonly used chemotherapeutic agents. Our results revealed that both P2Et and SC reduce the viability and proliferation of lymphoid and myeloid cells, while Esperanza decreases the proliferation of the myeloid cell line K562. However, all leukemic cells appear to be more susceptible to the effects of SC. Additionally, our findings showed that the combination of P2Et with doxorubicin, an alkylating agent, has antagonistic effects in lymphoid cells. In contrast, the combination of SC or Esperanza with cytarabine, a pyrimidine nucleoside analog, enhances the drug's antitumor activity. Secondly, we focused on exploring the mechanisms of action of phytomedicines in relation to metabolic regulation, including glucose consumption, intracellular oxidation state, and mitochondrial function. In addition to further studying the leukemic model, we incorporated two additional tumor models: breast cancer and melanoma. Since our focus is on metabolism, we also considered it relevant to include a viral infection model, as viruses can alter cellular metabolism similarly to tumor cells, affecting the same metabolic pathways. We found that the SC extract modifies glucose consumption in tumor cells from solid cancer models, but not in leukemias. On the other hand, P2Et acts as a reducer of intracellular oxidation in all tumor models and in the viral infection model, while SC exhibits a dual role. Notably, we demonstrated that P2Et induces mitochondrial damage that may be reversible, unlike SC and Esperanza, which can cause severe mitochondrial damage in myeloid leukemic cells, suggesting natural products derived from P. alliacea as potential mitocans. Additionally, we observed tumor selectivity, with minimal alterations in normal cells by P2Et and Esperanza. Finally, with a view towards the application of phytomedicines in translational medicine and their evaluation in future clinical trials, we established a metabolic profile in patients with acute leukemia. This profile will serve as a basis to identify how phytomedicines alter the dysregulated metabolic pathways when combined with chemotherapy. Our findings revealed that in patients with acute leukemia, the metabolism of glycerophospholipids, sphingolipids, and amino acids such as glutamine and alanine is altered. Moreover, we observed that certain phosphatidylcholines are associated with good prognosis parameters, while the increase of certain bile acids is related to poor prognosis. Our findings highlight that leukemic cells respond more effectively to the SC extract compared to P2Et and that P. alliacea products modify the effect of cytarabine towards greater cytotoxicity. Furthermore, the metabolic variations between different cancer types and the ability of phytomedicines to alter specific metabolic pathways underscore their potential to enhance current therapies. Additionally, the mitochondrial damage induced by P. alliacea and the alterations in specific lipids could offer new opportunities for the identification of biomarkers and therapeutic targets in the treatment of leukemia.