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Estudio proteómico y efecto de la modulación de la vía Calmodulina/Calcineurina en aislamientos de Candida glabrata resistentes a caspofungina

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dc.contributor.advisorParra Giraldo, Claudia Marcela
dc.contributor.advisorLe Pape, Patrice
dc.contributor.authorCeballos Garzón, Carlos Andrés
dc.contributor.corporatenamePontificia Universidad Javeriana
dc.contributor.corporatenameUniversite de Nantes
dc.contributor.evaluatorMarchand, Pascal
dc.contributor.evaluatorAlonso Monge, Rebeca
dc.contributor.evaluatorMuñoz Henao, Julian Esteban
dc.contributor.evaluatorGonzalez Marin, Angel
dc.contributor.evaluatorAlvarez Rueda, Nidia
dc.coverage.cityBogotá (Colombia)spa
dc.coverage.cityNantes (Francia)spa
dc.coverage.departmentCundinamarca (Colombia)spa
dc.coverage.regionBogotá, D.C. (Bogotá, Colombia)spa
dc.coverage.spatialColombiaspa
dc.coverage.spatialFranciaspa
dc.coverage.temporal2014-2021
dc.date.accessioned2021-04-05T20:05:15Z
dc.date.available2021-04-05T20:05:15Z
dc.date.created2021-02-08
dc.description.abstractA pesar de la prevalencia de las infecciones fúngicas, el número de antifúngicos es reducido y la aparición de resistencia es creciente. El principal desafío terapéutico radica en lograr la selectividad fúngica. Por lo tanto, es necesario desarrollar nuevos antifúngicos con diferentes mecanismos de acción y desarrollar fármacos que mejoren la actividad de los antifúngicos actuales. En este trabajo, el primer objetivo se basó en la identificación de mecanismos de resistencia a candinas mediante la secuenciación del genoma completo en aislamientos clínicos de C. glabrata. Luego, se realizaron estudios proteómicos de la respuesta de crecimiento frete a la exposición a caspofungina, seguido del análisis del impacto de inhibidores y mutantes de la vía calcineurina en la susceptibilidad, tolerancia a estrés, formación de biopelículas y patogenicidad en Galleria mellonella. Después de evaluar los genes relacionados con el crecimiento antifúngico, encontramos que las cepas solo presentaron mutación en el gen FKS2. Para descifrar el perfil proteómico de C. glabrata en respuesta a la exposición a caspofungina, se realizó extracción e identificación de proteínas. Identificamos 21 proteínas cuya abundancia cambió, algunas de las proteínas están involucradas en la biosíntesis de la pared celular, patogénesis y respuesta al estrés. Además, algunas de estas son miembros de la vía CaM/Cal, como el factor transcripcional Crz1. Corroboramos estos resultados utilizando inhibidores de CaM/Cal y mutantes Crz1Δ, en donde logramos retornar el fenotipo de susceptibilidad y disminuir la capacidad de respuesta a condiciones de estrés y patogenicidad. Los inhibidores de proteínas de la vía CaM/Cal, como el factor de transcripción Crz1 podrían ser una excelente opción terapéutica, basados en los resultados obtenidos y probados en modelos in vitro e in vivo. Resultados, que podrían usarse potencialmente para mejorar las terapias en las infecciones fúngicas, especialmente ahora que la resistencia a los antifúngicos está en aumento.spa
dc.description.abstractenglishDespite the prevalence of fungal infections, few novel antifungals have been introduced in recent years and the emergence of resistance is increasing. The therapeutic challenge lies in achieving fungal selectivity. Therefore, to improve clinical outcomes, it will be necessary to develop new antifungals with different mechanisms of action and/or to discover drugs that improve the activity of current antifungals. In this work, the first objective was to identify resistant mechanisms by whole genome sequencing in echinocandin-resistant C. glabrata isolates. Then, studies of the proteomic response to caspofungin exposure and the analysis of the impact of calcineurin inhibitors and Crz1Δ mutants on susceptibility, stress tolerance, biofilm formation, and pathogenicity in Galleria mellonella, were conducted. After evaluating several genes related to antifungal growth, we found that the strains only harboring the mutation in the FKS2 (F659-Del) gene. In order to decipher the proteomic profile of C. glabrata in the response to caspofungin exposure, protein extraction was carried out. We identified 21 proteins whose abundance changed, some of these proteins are involved in wall biosynthesis, pathogenesis, and response to stress, and some of them being members of the CaM/Cal pathway, such as the transcriptional factor Crz1. We corroborated these results by using CaM/Cal inhibitors and Crz1Δ mutants, where we achieve to return the susceptibility and to decrease the capacity to respond to stress conditions and pathogenicity. Protein inhibitors of the CaM/Cal pathway, such as the transcription factor Crz1, could be an excellent therapeutic option, based on the results obtained and tested in vitro and in vivo models. Results, which could potentially be used to improve therapies in fungal infections, especially now that antifungal resistance is rising.spa
dc.description.cvlachttps://scienti.minciencias.gov.co/cvlac/visualizador/generarCurriculoCv.do?cod_rh=0001578550spa
dc.description.degreelevelDoctoradospa
dc.description.degreenameDoctor en Ciencias Biológicasspa
dc.description.googlescholarhttps://scholar.google.com/citations?user=6TlvTo0AAAAJ&hl=enspa
dc.description.orcidhttps://orcid.org/0000-0003-2129-1399spa
dc.description.sponsorshipPontificia Universidad Javerianaspa
dc.description.sponsorshipMinisterio de Ciencia Tecnología e Innovaciónspa
dc.formatPDFspa
dc.format.mimetypeapplication/pdfspa
dc.identifier.instnameinstname:Pontificia Universidad Javerianaspa
dc.identifier.reponamereponame:Repositorio Institucional - Pontificia Universidad Javerianaspa
dc.identifier.repourlrepourl:https://repository.javeriana.edu.cospa
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/10554/53401
dc.language.isospaspa
dc.publisherPontificia Universidad Javerianaspa
dc.publisher.facultyFacultad de Cienciasspa
dc.publisher.programDoctorado en Ciencias Biológicasspa
dc.rights.accessrightsinfo:eu-repo/semantics/embargoedAccess
dc.rights.coarhttp://purl.org/coar/access_right/c_16ecspa
dc.rights.licenceAtribución-NoComercial-SinDerivadas 4.0 Internacional*
dc.rights.localDe acuerdo con la naturaleza del uso concedido, la presente licencia parcial se otorga a título gratuito por el máximo tiempo legal colombiano, con el propósito de que en dicho lapso mi (nuestra) obra sea explotada en las condiciones aquí estipuladas y para los fines indicados, respetando siempre la titularidad de los derechos patrimoniales y morales correspondientes, de acuerdo con los usos honrados, de manera proporcional y justificada a la finalidad perseguida, sin ánimo de lucro ni de comercialización. De manera complementaria, garantizo (garantizamos) en mi (nuestra) calidad de estudiante (s) y por ende autor (es) exclusivo (s), que la Tesis o Trabajo de Grado en cuestión, es producto de mi (nuestra) plena autoría, de mi (nuestro) esfuerzo personal intelectual, como consecuencia de mi (nuestra) creación original particular y, por tanto, soy (somos) el (los) único (s) titular (es) de la misma. Además, aseguro (aseguramos) que no contiene citas, ni transcripciones de otras obras protegidas, por fuera de los límites autorizados por la ley, según los usos honrados, y en proporción a los fines previstos; ni tampoco contempla declaraciones difamatorias contra terceros; respetando el derecho a la imagen, intimidad, buen nombre y demás derechos constitucionales. Adicionalmente, manifiesto (manifestamos) que no se incluyeron expresiones contrarias al orden público ni a las buenas costumbres. En consecuencia, la responsabilidad directa en la elaboración, presentación, investigación y, en general, contenidos de la Tesis o Trabajo de Grado es de mí (nuestro) competencia exclusiva, eximiendo de toda responsabilidad a la Pontifica Universidad Javeriana por tales aspectos. Sin perjuicio de los usos y atribuciones otorgadas en virtud de este documento, continuaré (continuaremos) conservando los correspondientes derechos patrimoniales sin modificación o restricción alguna, puesto que, de acuerdo con la legislación colombiana aplicable, el presente es un acuerdo jurídico que en ningún caso conlleva la enajenación de los derechos patrimoniales derivados del régimen del Derecho de Autor. De conformidad con lo establecido en el artículo 30 de la Ley 23 de 1982 y el artículo 11 de la Decisión Andina 351 de 1993, "Los derechos morales sobre el trabajo son propiedad de los autores", los cuales son irrenunciables, imprescriptibles, inembargables e inalienables. En consecuencia, la Pontificia Universidad Javeriana está en la obligación de RESPETARLOS Y HACERLOS RESPETAR, para lo cual tomará las medidas correspondientes para garantizar su observancia.spa
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/*
dc.subjectCandida glabrataspa
dc.subjectCalmodulina/Calcineurinaspa
dc.subjectResistencia antifúngicaspa
dc.subjectProteómicaspa
dc.subjectCRISPRCas9spa
dc.subject.armarcDoctorado en ciencias biológicas - Tesis y disertaciones académicasspa
dc.subject.armarcCalmodulinaspa
dc.subject.armarcAgentes antifúngicosspa
dc.subject.armarcProteómicaspa
dc.subject.keywordCandida glabrataspa
dc.subject.keywordCalmodulina/Calcineurinaspa
dc.subject.keywordAntifungal resistancespa
dc.subject.keywordProteomicspa
dc.subject.keywordCRISPRCas9spa
dc.titleEstudio proteómico y efecto de la modulación de la vía Calmodulina/Calcineurina en aislamientos de Candida glabrata resistentes a caspofunginaspa
dc.title.englishProteomic study and effect of modulation of the Calmodulin / Calcineurin pathway in isolates of Candida glabrata caspofungin resistantspa
dc.type.coarhttp://purl.org/coar/resource_type/c_db06spa
dc.type.driverinfo:eu-repo/semantics/doctoralThesis
dc.type.hasversionhttp://purl.org/coar/version/c_ab4af688f83e57aa
dc.type.localTesis/Trabajo de grado - Monografía - Doctoradospa

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