Diferencias sexuales mediadas por la actividad estrogénica endógena en astrocitos humanos sometidos a estrés metabólico con ácidos grasos

Abstract

La prevalencia en el desarrollo de enfermedades que afectan el sistema nervioso central (SNC) cada día es más alta, enfermedades neurodegenerativas como la de Parkinson y Alzheimer, traumas de tipo agudo como la isquemia cerebral o la neuro inflamación representan una alta morbilidad en la población mundial. Múltiples son los factores de riesgo son asociados al desarrollo de estas enfermedades, desordenes metabólicos, infecciones, procesos inflamatorios, entre otros. Uno de estos, es la obesidad, patología representada por un aumento de grasa, capaz de aumentar los niveles plasmáticos de ácidos grasos (AG), que consecuentemente pueden ingresar al cerebro y desencadenar procesos tóxicos asociados a un daño oxidativo e inflamatorio. Interesantemente, tanto para enfermedades que afectan el SNC como para desordenes metabólicos la incidencia está relacionada al sexo, en donde la respuesta metabólica es diferente en mujeres y hombres, lo que podría ser un problema a la hora de determinar algún tipo de tratamiento. Son muy pocos los estudios en investigación básica que tienen el dimorfismo sexual como una variable; uno de los principales enfoques en la caracterización de la respuesta sexual es el estudio del componente hormonal endógeno, en donde los niveles estrogénicos son fundamentales en la respuesta celular. La enzima aromatasa la cual puede regular los niveles de estradiol, estrógeno ampliamente conocido por sus propiedades protectoras en el SNC. La modulación de la aromatasa contribuye al estudio de las diferencias sexuales mediadas por el componente hormonal endógeno en el cerebro, con el ánimo de proponer mecanismos terapéuticos más efectivos, específicos y selectivos en la prevención o tratamiento de patologías que afecten el SNC. Los astrocitos cumplen funciones esenciales en el SNC como la regulación homeostática, el aclaramiento sináptico y el control del flujo sanguíneo cerebral, sin embargo, también desempeñan funciones bioenergéticas, antioxidantes y metabólicas brindando apoyo para las neuronas. Las mitocondrias en los astrocitos utilizan los AG como principal fuente de obtención de energía a través del proceso de β-oxidación, bajo un estricto control enzimático a nivel mitocondrial y peroxisomas. Un aumento en la concentración de AG puede ocasionar la desregulación de diversos procesos celulares, causando entre otras, alteraciones metabólicas, estructurales y funcionales a nivel mitocondrial, que contribuyen a la disfunción mitocondrial, una de las principales características encontradas en la aparición y progresión de enfermedades neurodegenerativas y lesiones del SNC. El exceso de AG que se presenta en un escenario lipotóxico es regulado a nivel celular por los “lipid droplets” (LD) orgánulos celulares encargados de mantener un equilibrio lipídico entre los procesos de oxidativos y de almacenamiento de acuerdo con el requerimiento energético. Además, tienen una interacción directa con la mitocondria mediada por PLIN5, una proteína de superficie que controla estos procesos. PLIN5 puede regular procesos oxidativos mediados por la activación de Sirt y de varios factores de transcripción (Pparα y Pgc1-α), de igual manera mediante un mecanismo de unión competitiva puede atenuar a la lipasa ATGL, interactuando con CGI:58 un coactivador de la lipasa. Teniendo en cuenta lo anterior, presumimos que la actividad estrogénica endógena en los astrocitos humanos puede regular directa o indirectamente la función mitocondrial, en situaciones lipotóxicas favoreciendo la protección celular dependiente del sexo. Nuestros resultados indicaron que altas concentraciones de ácido palmítico (AP) afectó significativamente la viabilidad, el funcionamiento mitocondrial (estrés oxidativo, integridad, proteínas antioxidantes, etc.) en mayor medida a los astrocitos de hombre. Por otro lado, encontramos una expresión diferencial sexual del componente estrogénico en los astrocitos (receptores, enzimas), en donde el AP induce la expresión de la enzima aromatasa en los astrocitos. Estas acciones del ácido graso están acompañadas por una reducción en el almacenamiento de los LD, promoviendo un incremento en el metabolismo oxidativo observado por el aumento de Sirt1 y Pparα sobre todo en astrocitos masculinos. Adicionalmente, el AP redujo la expresión de la proteína PLIN5 en hombres, la cual modula el equilibrio del metabolismo lipídico. Interesantemente, el tratamiento con estradiol (E2) aumentó la expresión de PLIN5, sugiriendo un papel protector de este estrógeno. Por último, el silenciamiento parcial de la aromatasa implicó una mayor susceptibilidad de estas células al ser estimuladas con AP, reduciendo la viabilidad e incrementando el estrés oxidativo en comparación con las células control. De igual manera, la reducción endógena de estradiol incrementó la formación de los LD y redujo la expresión de PLIN5; por el contrario, se indujo un metabolismo más oxidativo posiblemente como un mecanismo de compensación a la reducción de estradiol. En conclusión, nuestros resultados sugieren que las diferencias sexuales en la respuesta de los astrocitos son evidentes, en donde las células masculinas se ven mucho más afectadas a nivel mitocondrial ante altas concentraciones de ácidos grasos. También, la reducción de la aromatasa provocó una mayor vulnerabilidad en los astrocitos al AP, revalidando la importancia y el efecto protector del estradiol endógeno.