Papel del Factor de Crecimiento Derivado de Plaquetas C (PDGF-CC) sobre mecanismos celulares asociados a un modelo de disfunción endotelial inducida por alta concentración de D-glucosa

Grismaldo Rodríguez, Mabel Adriana

Papel del Factor de Crecimiento Derivado de Plaquetas C (PDGF-CC) sobre mecanismos celulares asociados a un modelo de disfunción endotelial inducida por alta concentración de D-glucosa

dc.contributor.advisor	Morales Álvarez, Ludis del Rosario
dc.contributor.author	Grismaldo Rodríguez, Mabel Adriana
dc.contributor.evaluator	López Casillas, Marcos
dc.contributor.evaluator	Landázuri, Patricia
dc.contributor.evaluator	Mejía Naranjo, Wilson
dc.contributor.evaluator	Bautista Niño, Paula
dc.contributor.evaluator	Velandia Romero, Myriam
dc.date.accessioned	2022-07-01T12:37:07Z
dc.date.available	2022-07-01T12:37:07Z
dc.date.created	2021-12-07
dc.description.abstract	Las enfermedades cardiovasculares constituyen la primera causa de muerte a nivel mundial. Uno de los factores de riesgo asociados a la aparición de estas enfermedades es el aumento anormal de los niveles de glucosa en plasma (hiperglicemia) que ocurre en pacientes con enfermedades metabólicas como la diabetes mellitus. Una característica común a todas las patologías vasculares es la presencia de un fenotipo endotelial alterado, conocida como disfunción endotelial; en pacientes diabéticos, esta condición ha sido atribuida a las condiciones de resistencia a la insulina e hiperglicemia. La hiperglicemia induce disfunción endotelial por aumento en la producción de especies reactivas de oxígeno citosólicas, y principalmente, en la cadena de transporte de electrones mitocondrial. En este contexto, la búsqueda de moléculas exógenas o endógenas que protejan al endotelio vascular de los efectos dañinos producidos por la hiperglicemia se establece como un campo amplio en investigación para el hallazgo de blancos terapéuticos importantes para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. Publicaciones recientes proponen a PDGF-C como una nueva molécula que ejerce múltiples efectos positivos sobre células endoteliales, principalmente en procesos de angiogénesis e incluso en condiciones de diabetes; sin embargo, sus efectos sobre otros mecanismos asociados a disfunción endotelial no están completamente descritos. Por lo anterior, el objetivo de este estudio fue determinar el efecto de PDGF-C sobre las alteraciones deletéreas inducidas por altos niveles de D-glucosa en células endoteliales, entre los que se incluyeron: estrés oxidativo y evaluación de la expresión del factor de transcripción Nrf-2 involucrado en respuesta antioxidante, modulación de la red mitocondrial asociada a la expresión de proteínas de fusión y fisión, activación de la sintasa de óxido nítrico endotelial y producción de óxido nítrico, producción de endotelina-1 y evaluación de las vías de señalización PI3K/Akt y MAPK asociadas a la producción de este vasodilatador y vasoconstrictor, respectivamente. Los resultados de este estudio indican que PDGF-C redujo la producción de ROS mitocondrial inducida por alta concentración de D-glucosa y que este efecto estuvo asociado al aumento en la expresión y actividad de la enzima antioxidante SOD2; en las mismas condiciones, PDGF-C redujo la expresión relativa del gen Keap1, involucrado en la retención de Nrf2 en el citoplasma. PDGF-C atenuó la fragmentación de la red mitocondrial inducida por alta concentración de D-glucosa, indujo la expresión de la proteína de fusión mitocondrial OPA1 y moduló la fosforilación de los residuos Ser616 y Ser637 de la proteína de fisión DRP1, conocidos por promover y atenuar la fisión mitocondrial, respectivamente. PDGF-C indujo la activación de eNOS por fosforilación del residuo Ser1177; sin embargo, no se observó fosforilación de Akt ni producción de NO inducida por PDGF-C. PDGF-C moduló la fosforilación de las proteínas ERK1/2 y disminuyó los niveles de ET-1, producidos en condiciones de alta D-glucosa. Estos resultados sugieren que PDGF-C puede ser considerado un blanco terapéutico prometedor en patologías cardiovasculares asociadas a patologías metabólicas como la diabetes mellitus, ya que ejerce un papel reparador sobre los efectos deletéreos que altas concentraciones de glucosa inducen sobre el endotelio vascular.	spa
dc.description.abstractenglish	Cardiovascular diseases are considered the first cause of death worldwide. One risk factor associated with the onset of these diseases is the abnormal increase in plasma glucose levels (hyperglycemia) seen in patients with metabolic diseases such as diabetes mellitus. A common characteristic of all vascular pathologies is the existence of an altered phenotype, known as endothelial dysfunction. In diabetic patients, this condition has been linked to insulin resistance and hyperglycemia. Hyperglycemia induces endothelial dysfunction due to the increase in reactive oxygen species production from the cytosol and mainly from the mitochondrial electron transport chain. In this context, searching for exogenous and endogenous molecules that protect the vascular endothelium is a wide field of research for discovering of critical therapeutic targets for cardiovascular disease treatment. Recent publications propose PDGF-C as a new molecule that exerts multiple positive effects on endothelial cells, mainly in angiogenesis, even in diabetes conditions. However, its impact on other mechanisms associated with endothelial dysfunction is not entirely described. Due to the above points, the purpose of this study was to determine the effect of PDGF-C on deleterious alterations induced by high D-glucose levels on endothelial cells, including oxidative stress and Nrf-2 transcription factor expression, mitochondrial network modulation and fusion and fission proteins expression, nitric oxide synthase activation and nitric oxide production, endothelin-1 production, and evaluation of PI3K/Akt and MAPK signaling pathways. Results from this study show that PDGF-C reduced mitochondrial ROS production induced by high D-glucose, and this effect was associated with the increased expression of the antioxidant enzyme SOD2; in the same conditions, PDGF-C modulated the Keap1 gene expression, involved in the Nrf2 retention in the cytoplasm. PDGF-C also attenuated the mitochondrial network fragmentation induced by high D-glucose, induced the expression of the mitochondrial fusion protein OPA1, and modulated the phosphorylation of DRP1 Fission proteins on Ser616 and Ser637 residues, known as by promoting and attenuating the mitochondrial fission, respectively. PDGF-C induced the eNOS activation by phosphorylation of Ser1177 residue; however, phosphorylation of Akt and increased NO production were not induced by PDGF-C. On the other hand, PDGF-C modulated the phosphorylation of ERK1/2 and reduced the ET-1 levels raised by high D-glucose. These results suggest that PDGF-C could be considered a therapeutic target for cardiovascular pathologies such as diabetes mellitus because of its repairing role on the dangerous effects that high glucose induces on the vascular endothelium.	spa
dc.description.degreelevel	Doctorado	spa
dc.description.degreename	Doctor en Ciencias Biológicas	spa
dc.description.orcid	https://orcid.org/my-orcid?orcid=0000-0002-9225-3413	spa
dc.description.sponsorship	Colciencias	spa
dc.description.sponsorship	Pontificia Universidad Javeriana	spa
dc.description.sponsorship	Centro de Estudios Interdisciplinarios Básicos y Aplicados (CeIBA)	spa
dc.format	PDF	spa
dc.format.mimetype	application/pdf	spa
dc.identifier.doi	https://doi.org/10.11144/Javeriana.10554.60515
dc.identifier.instname	instname:Pontificia Universidad Javeriana	spa
dc.identifier.reponame	reponame:Repositorio Institucional - Pontificia Universidad Javeriana	spa
dc.identifier.repourl	repourl:https://repository.javeriana.edu.co	spa
dc.identifier.uri	http://hdl.handle.net/10554/60515
dc.language.iso	spa	spa
dc.publisher	Pontificia Universidad Javeriana	spa
dc.publisher.faculty	Facultad de Ciencias	spa
dc.publisher.program	Doctorado en Ciencias Biológicas	spa
dc.rights.accessrights	info:eu-repo/semantics/restrictedAccess
dc.rights.coar	http://purl.org/coar/access_right/c_16ec	spa
dc.rights.licence	Atribución-NoComercial-SinDerivadas 4.0 Internacional	*
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dc.rights.uri	http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/	*
dc.subject	Alta glucosa	spa
dc.subject	PDGF-CC	spa
dc.subject	Disfunción endotelial	spa
dc.subject	Estrés oxidativo	spa
dc.subject	Mitocondria	spa
dc.subject.armarc	Doctorado en ciencias biológicas - Tesis y disertaciones académicas	spa
dc.subject.armarc	Estrés oxidativo	spa
dc.subject.armarc	Mitocondria	spa
dc.subject.keyword	High glucose	spa
dc.subject.keyword	PDGF-CC	spa
dc.subject.keyword	Endothelial dysfunction	spa
dc.subject.keyword	Oxidative stress	spa
dc.subject.keyword	Mitochondria	spa
dc.title	Papel del Factor de Crecimiento Derivado de Plaquetas C (PDGF-CC) sobre mecanismos celulares asociados a un modelo de disfunción endotelial inducida por alta concentración de D-glucosa	spa
dc.title.english	Role of Platelet-Derived Growth Factor C (PDGF-CC) on cellular mechanisms associated with an endothelial dysfunction model induced by high D-glucose concentrations	spa
dc.type.coar	http://purl.org/coar/resource_type/c_db06
dc.type.driver	info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
dc.type.hasversion	http://purl.org/coar/version/c_ab4af688f83e57aa
dc.type.local	Tesis/Trabajo de grado - Monografía - Doctorado	spa

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