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A neurodegenerative disease landscape of rare mutations in Colombia due to founder effects

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dc.contributor.authorAcosta‑Uribe, Juliana
dc.contributor.authorAguillón, David
dc.contributor.authorCochran, J. Nicholas
dc.contributor.authorGiraldo, Margarita
dc.contributor.authorMadrigal, Lucía
dc.contributor.authorKillingsworth, Bradley W.
dc.contributor.authorSinghal, Rijul
dc.contributor.authorLabib, Sarah
dc.contributor.authorAlzate, Diana
dc.contributor.authorMoreno, Sonia
dc.contributor.authorGarcía, Gloria P.
dc.contributor.authorSaldarriaga, Amanda
dc.contributor.authorPiedrahita, Francisco
dc.contributor.authorHincapié, Liliana
dc.contributor.authorLópez, Hugo E
dc.contributor.authorPerumal, Nithesh
dc.contributor.authorMorelo, Leonilde
dc.contributor.authorVallejo, Dionis
dc.contributor.authorSolano, Juan Marcos
dc.contributor.authorReiman, Eric M.
dc.contributor.authorSurace, Ezequiel I.
dc.contributor.authorItzcovich, Tatiana
dc.contributor.authorAllegri, Ricardo
dc.contributor.authorSánchez‑Valle, Raquel
dc.contributor.authorVillegas‑Lanau, Andrés
dc.contributor.authorWhite III, Charles L
dc.contributor.authorMatallana, Diana
dc.contributor.authorMyers, Richard M.
dc.contributor.authorBrowning, Sharon R.
dc.contributor.authorLopera, Francisco
dc.contributor.authorKosik, Kenneth S.
dc.contributor.corporatenamePontificia Universidad Javeriana. Facultad de Medicina. Instituto de Envejecimientospa
dc.contributor.javerianateacherMatallana, Diana
dc.coverage.cityMedellín (Colombia)spa
dc.coverage.spatialColombia
dc.date.accessioned2022-03-16T15:11:49Z
dc.date.available2022-03-16T15:11:49Z
dc.date.created2022-03-08
dc.description.abstractBackground: The Colombian population, as well as those in other Latin American regions, arose from a recent tri-continental admixture among Native Americans, Spanish invaders, and enslaved Africans, all of whom passed through a population bottleneck due to widespread infectious diseases that left small isolated local settlements. As a result, the current population reflects multiple founder effects derived from diverse ancestries. Methods: We characterized the role of admixture and founder effects on the origination of the mutational landscape that led to neurodegenerative disorders under these historical circumstances. Genomes from 900 Colombian individuals with Alzheimer’s disease (AD) [n = 376], frontotemporal lobar degeneration-motor neuron disease continuum (FTLD-MND) [n = 197], early-onset dementia not otherwise specified (EOD) [n = 73], and healthy participants [n = 254] were analyzed. We examined their global and local ancestry proportions and screened this cohort for deleterious variants in disease-causing and risk-conferring genes. Results: We identified 21 pathogenic variants in AD-FTLD related genes, and PSEN1 harbored the majority (11 pathogenic variants). Variants were identified from all three continental ancestries. TREM2 heterozygous and homozygous variants were the most common among AD risk genes (102 carriers), a point of interest because the disease risk conferred by these variants differed according to ancestry. Several gene variants that have a known association with MND in European populations had FTLD phenotypes on a Native American haplotype. Consistent with founder effects, identity by descent among carriers of the same variant was frequent. Conclusions: Colombian demography with multiple mini-bottlenecks probably enhanced the detection of founder events and left a proportionally higher frequency of rare variants derived from the ancestral populations. These findings demonstrate the role of genomically defined ancestry in phenotypic disease expression, a phenotypic range of different rare mutations in the same gene, and further emphasize the importance of inclusiveness in genetic studies.spa
dc.description.abstractenglishAntecedentes: La población colombiana, así como la de otras regiones latinoamericanas, surgió de una mezcla tricontinental reciente entre los nativos americanos, los invasores españoles y los africanos esclavizados, todos los cuales pasaron por un cuello de botella poblacional debido a enfermedades infecciosas generalizadas que dejaron a pequeños aislados. asentamientos locales. Como resultado, la población actual refleja múltiples efectos fundadores derivados de diversas ascendencias. Métodos: Caracterizamos el papel de la mezcla y los efectos fundadores en el origen del paisaje mutacional que condujo a trastornos neurodegenerativos en estas circunstancias históricas. Genomas de 900 individuos colombianos con enfermedad de Alzheimer (EA) [n = 376], continuo degeneración lobar frontotemporal-enfermedad de la motoneurona (FTLD-MND) [n = 197], demencia de inicio temprano no especificada (EOD) [n = 73 ], y participantes sanos [n = 254] fueron analizados. Examinamos sus proporciones de ascendencia global y local y examinamos esta cohorte en busca de variantes nocivas en los genes que causan enfermedades y confieren riesgos. Resultados: Identificamos 21 variantes patogénicas en genes relacionados con AD-FTLD, y PSEN1 albergaba la mayoría (11 variantes patogénicas). Se identificaron variantes de las tres ascendencias continentales. Las variantes heterocigotas y homocigotas de TREM2 fueron las más comunes entre los genes de riesgo de EA (102 portadores), un punto de interés porque el riesgo de enfermedad conferido por estas variantes difería según la ascendencia. Varias variantes genéticas que tienen una asociación conocida con MND en poblaciones europeas tenían fenotipos FTLD en un haplotipo nativo americano. De acuerdo con los efectos del fundador, la identidad por descendencia entre portadores de la misma variante fue frecuente. Conclusiones: La demografía colombiana con múltiples mini-cuellos de botella probablemente mejoró la detección de eventos fundadores y dejó una frecuencia proporcionalmente más alta de variantes raras derivadas de las poblaciones ancestrales. Estos hallazgos demuestran el papel de la ascendencia definida genómicamente en la expresión fenotípica de la enfermedad, un rango fenotípico de diferentes mutaciones raras en el mismo gen, y enfatizan aún más la importancia de la inclusión en los estudios genéticos.spa
dc.description.comunidadPacientes con Demencia
dc.description.cvlachttps://scienti.minciencias.gov.co/cvlac/visualizador/generarCurriculoCv.do?cod_rh=0000055000&lang=esspa
dc.description.googlescholarhttps://scholar.google.com/citations?hl=es&user=kaGongoAAAAJ&view_op=list_works&sortby=pubdatespa
dc.description.indexingRevista Internacional - Indexadaspa
dc.description.orcidhttps://orcid.org/0000-0001-6529-7077spa
dc.description.publindexA1
dc.description.quartilescopusQ1spa
dc.description.quartilewosQ1spa
dc.formatPDFspa
dc.format.mimetypeapplication/pdfspa
dc.identifierhttps://genomemedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13073-022-01035-9spa
dc.identifier.doihttps://doi.org/10.1186/s13073-022-01035-9spa
dc.identifier.instnameinstname:Pontificia Universidad Javerianaspa
dc.identifier.issn1756-994Xspa
dc.identifier.reponamereponame:Repositorio Institucional - Pontificia Universidad Javerianaspa
dc.identifier.repourlrepourl:https://repository.javeriana.edu.cospa
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/10554/59327
dc.language.isoengspa
dc.relation.citationendpage22spa
dc.relation.citationstartpage1spa
dc.relation.citationvolume14spa
dc.relation.ispartofjournalGenome Medicinespa
dc.rights.coarhttp://purl.org/coar/access_right/c_abf2spa
dc.rights.licenceAtribución-NoComercial 4.0 Internacional*
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/*
dc.subjectEfecto fundadorspa
dc.subjectEmbotellamientospa
dc.subjectMezclaspa
dc.subjectDeriva genéticaspa
dc.subjectSelecciónspa
dc.subjectDemografíaspa
dc.subjectneurodegeneraciónspa
dc.subjectEnfermedad De Alzheimerspa
dc.subjectDemencia Frontotemporalspa
dc.subjectEnfermedad de la neuronas motorasspa
dc.subject.keywordFounder effectspa
dc.subject.keywordBottleneckspa
dc.subject.keywordAdmixturespa
dc.subject.keywordGenetic driftspa
dc.subject.keywordSelectionspa
dc.subject.keywordDemographyspa
dc.subject.keywordNeurodegenerationspa
dc.subject.keywordAlzheimer’s diseasespa
dc.subject.keywordFrontotemporal dementiaspa
dc.subject.keywordMotor neuron diseasespa
dc.titleA neurodegenerative disease landscape of rare mutations in Colombia due to founder effectsspa
dc.type.coarhttp://purl.org/coar/resource_type/c_2df8fbb1spa
dc.type.hasversionhttp://purl.org/coar/version/c_ab4af688f83e57aa
dc.type.localArtículo de revistaspa

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