Caracterización genética de la anemia de Fanconi en población colombiana, relación con el fenotipo clínico y citogenético

TY - GEN T1 - Caracterización genética de la anemia de Fanconi en población colombiana, relación con el fenotipo clínico y citogenético AU - Moreno Niño, Olga María Y1 - 2020-07-31 UR - http://hdl.handle.net/10554/56614 PB - Pontificia Universidad Javeriana AB - Anemia de Fanconi (AF) es causada por defectos en genes que participan en una ruta de reparación del genoma y en la regulación de procesos en el ciclo celular, de esta manera, diferentes aspectos del desarrollo y la sobrevida del individuo resultan afectados. AF es altamente heterogénea con fenotipos severos hasta fenotipos leves o ausentes que dificultan su diagnóstico. Característicamente los afectados presentan malformaciones congénitas, aplasia medular, predisposición a cáncer, e inestabilidad cromosómica. Debido al desconocimiento de la etiología de AF en Colombia, se propuso caracterizar individuos afectados por AF, identificados de pacientes con diagnóstico o sospecha clínica de la enfermedad. Se reclutaron 157 individuos con diagnóstico o sospecha clínica de AF, 19 con asociación VACTERL, 15 hermanos de casos AF y 34 individuos sanos. Se registraron las características clínicas y se aplicaron las pruebas citogenéticas de hipersensibilidad a diepoxibutano. La caracterización molecular de los casos hipersensibles (AF) fue realizada por MLPA para FANCA, NGS para panel de genes FANC y secuenciación Sanger. 43 casos fueron clasificados AF por prueba citogenética y en 24 se determinó el genotipo. 22(91.6%) tuvieron alteraciones en FANCA, 1(4.2%) en FANCB y 1(4.2%) en FANCD2. Las variantes identificadas fueron deleciones grandes, y mutaciones tipo INDEL y de cambio de base. 10(47.6%) variantes fueron nuevas. Las alteraciones clínicas más comunes fueron hematológicas, esqueléticas, cutáneas, faciales, y de talla. Este estudio informa por primera vez en Colombia sobre las características genéticas de la enfermedad confirmándose una prevalencia elevada de alteraciones en FANCA (91.6%), mayor al promedio informado para otras poblaciones. La mayoría de variantes fueron únicas, aunque se destaca una variante FANCA identificada en varios casos con procedencia regional común. ER - @misc{10554_56614, author = {}, title = {Caracterización genética de la anemia de Fanconi en población colombiana, relación con el fenotipo clínico y citogenético}, year = {2020-07-31}, abstract = {Anemia de Fanconi (AF) es causada por defectos en genes que participan en una ruta de reparación del genoma y en la regulación de procesos en el ciclo celular, de esta manera, diferentes aspectos del desarrollo y la sobrevida del individuo resultan afectados. AF es altamente heterogénea con fenotipos severos hasta fenotipos leves o ausentes que dificultan su diagnóstico. 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Debido al desconocimiento de la etiología de AF en Colombia, se propuso caracterizar individuos afectados por AF, identificados de pacientes con diagnóstico o sospecha clínica de la enfermedad. Se reclutaron 157 individuos con diagnóstico o sospecha clínica de AF, 19 con asociación VACTERL, 15 hermanos de casos AF y 34 individuos sanos. Se registraron las características clínicas y se aplicaron las pruebas citogenéticas de hipersensibilidad a diepoxibutano. La caracterización molecular de los casos hipersensibles (AF) fue realizada por MLPA para FANCA, NGS para panel de genes FANC y secuenciación Sanger. 43 casos fueron clasificados AF por prueba citogenética y en 24 se determinó el genotipo. 22(91.6%) tuvieron alteraciones en FANCA, 1(4.2%) en FANCB y 1(4.2%) en FANCD2. Las variantes identificadas fueron deleciones grandes, y mutaciones tipo INDEL y de cambio de base. 10(47.6%) variantes fueron nuevas. 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Se reclutaron 157 individuos con diagnóstico o sospecha clínica de AF, 19 con asociación VACTERL, 15 hermanos de casos AF y 34 individuos sanos. Se registraron las características clínicas y se aplicaron las pruebas citogenéticas de hipersensibilidad a diepoxibutano. La caracterización molecular de los casos hipersensibles (AF) fue realizada por MLPA para FANCA, NGS para panel de genes FANC y secuenciación Sanger. 43 casos fueron clasificados AF por prueba citogenética y en 24 se determinó el genotipo. 22(91.6%) tuvieron alteraciones en FANCA, 1(4.2%) en FANCB y 1(4.2%) en FANCD2. Las variantes identificadas fueron deleciones grandes, y mutaciones tipo INDEL y de cambio de base. 10(47.6%) variantes fueron nuevas. Las alteraciones clínicas más comunes fueron hematológicas, esqueléticas, cutáneas, faciales, y de talla. Este estudio informa por primera vez en Colombia sobre las características genéticas de la enfermedad confirmándose una prevalencia elevada de alteraciones en FANCA (91.6%), mayor al promedio informado para otras poblaciones. La mayoría de variantes fueron únicas, aunque se destaca una variante FANCA identificada en varios casos con procedencia regional común. ER -

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Genetic characterization of Fanconi anemia in a colombian population, relationship with the clinical and cytogenetic phenotype

Resumen

Anemia de Fanconi (AF) es causada por defectos en genes que participan en una ruta de reparación del genoma y en la regulación de procesos en el ciclo celular, de esta manera, diferentes aspectos del desarrollo y la sobrevida del individuo resultan afectados. AF es altamente heterogénea con fenotipos severos hasta fenotipos leves o ausentes que dificultan su diagnóstico. Característicamente los afectados presentan malformaciones congénitas, aplasia medular, predisposición a cáncer, e inestabilidad cromosómica. Debido al desconocimiento de la etiología de AF en Colombia, se propuso caracterizar individuos afectados por AF, identificados de pacientes con diagnóstico o sospecha clínica de la enfermedad. Se reclutaron 157 individuos con diagnóstico o sospecha clínica de AF, 19 con asociación VACTERL, 15 hermanos de casos AF y 34 individuos sanos. Se registraron las características clínicas y se aplicaron las pruebas citogenéticas de hipersensibilidad a diepoxibutano. La caracterización molecular de los casos hipersensibles (AF) fue realizada por MLPA para FANCA, NGS para panel de genes FANC y secuenciación Sanger. 43 casos fueron clasificados AF por prueba citogenética y en 24 se determinó el genotipo. 22(91.6%) tuvieron alteraciones en FANCA, 1(4.2%) en FANCB y 1(4.2%) en FANCD2. Las variantes identificadas fueron deleciones grandes, y mutaciones tipo INDEL y de cambio de base. 10(47.6%) variantes fueron nuevas. Las alteraciones clínicas más comunes fueron hematológicas, esqueléticas, cutáneas, faciales, y de talla. Este estudio informa por primera vez en Colombia sobre las características genéticas de la enfermedad confirmándose una prevalencia elevada de alteraciones en FANCA (91.6%), mayor al promedio informado para otras poblaciones. La mayoría de variantes fueron únicas, aunque se destaca una variante FANCA identificada en varios casos con procedencia regional común.

Abstract

Fanconi Anemia (FA) is caused by defects in genes that participate in DNA repair pathways and in the regulation of cell cycle processes. Thus, different aspects of the development and survival of an individual are affected. Fanconi anemia is highly heterogeneous ranging from severe to mild phenotypes, which makes diagnosis difficult. Characteristically, those affected present congenital malformations, bone marrow aplasia, predisposition to cancer, and chromosome instability. Due to the unknown etiology in Colombia, it was proposed to characterize affected FA individuals, identified from patients with a diagnosis or from individuals with FA clinical suspicion. 157 individuals with diagnosis or clinical suspicion were recruited, 19 with VACTERL association, 15 siblings of FA cases, and 34 healthy individuals. Clinical manifestations were recorded and hypersensitivity to diepoxybutane cytogenetic tests was performed. Molecular characterization of hypersensitive FA cases was carried out by MLPA for FANCA, NGS for FANC gene panel, and Sanger sequencing. 43 cases were classified as FA by cytogenetic test, where the genotype was established for 24. 22(91.6%) with alterations in FANCA, 1(4.2%) in FANCB and 1 (4.2%) in FANCD2. Identified variants were large deletions and INDEL mutations and base substitution mutations. 10(47.6%) were new variants. The most prevalent clinical signs included hematological, skeletal, skin-related, face and height alterations. This study reports for the first time in Colombia on the genetic characteristics of the disease, confirming a high prevalence of FANCA (91.6%) alterations, greater than the average reported for other populations. Most variants were unique, although an identified FANCA variant in several cases with common regional origin was noteworthy.